Zdi se, da so sodobna biološka zdravila nekakšen čudež. Rešujejo ali pomembno podaljšujejo življenje bolnikov z rakom, pri čemer je vodilo zdravljenja boljša kakovost življenja, ne le dodajanje mesecev, tednov in dni. Bolnikom z luskavico, ki si morda še pred desetletjem niso upali niti na ulico, sodobna biološka zdravila omogočajo povsem normalno življenje brez razlag, »kaj imajo«.
Kot lahko beremo v brošuri za revmatike (prosto dostopni na spletnem naslovu društva revmatikov Slovenije www.revmatiki.si), so prav sodobna biološka zdravila omogočila polno življenje tudi številnim najtežjim bolnikom z vnetno revmatsko boleznijo, celo tistim, ki so bili še pred kratkim, če jim starejša klasična zdravila niso pomagala, obsojeni na nenehne bolečine, sedaj pa se, denimo, ne le obujejo sami, ampak tudi brez bolečin.
Prav zaradi velikih pričakovanj v povezavi s sodobnimi biološkimi zdravili se zdravniki vse pogosteje soočajo z vprašanji in tudi nerazumevanjem bolnikov, zakaj jim takoj ne uvedejo najnovejše terapije, ki je na voljo. Je ključna – pri bioloških zdravilih vedno občutno višja – cena neposrednega zdravljenja? Na drugi strani so tisti, ki jih novosti strašijo, saj si ne morejo zamisliti, da jim nekakšen »zvarek« iz E. coli, ki jo po večini poznajo iz poročil o njeni smrtonosnosti, lahko pomaga – tudi rešiti življenje. Kaj je kaj, smo spraševali doc. dr. Mojco Lunder, mag. farmacije, s Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani.
Zelišča in sodobne tehnologije
Tradicionalna biološka zdravila, torej vsa tista, ki so izolirana iz narave, človek pozna ter bolj ali manj pravilno uporablja že več tisoč let. Čedalje več znanja je prinašalo čedalje boljše postopke pridobivanja – pri tovrstnih zdravilih tak postopek imenujemo izolacija zdravilnih učinkovin iz rastlin ter živalskih in človeških tkiv. Doc. dr. Mojca Lunder: »Tradicionalno biološko zdravilo je denimo inzulin živalskega izvora – od konca 30. let minulega stoletja do še pred nekaj desetletji so imeli sladkorni bolniki na voljo le tistega, ki so ga strokovnjaki izolirali iz trebušnih slinavk prašičev in goveda.
Tudi danes je še v uporabi, vendar le izjemoma. Zamenjalo ga je namreč sodobno biološko zdravilo, to je rekombinantni humani inzulin.« Izdelovalci sodobnih inzulinov kljub poimenovanju za končni proizvod ne potrebujejo slinavk človeških darovalcev, ampak ga s posebno tehnologijo, poimenovano tehnologija rekombinantne DNA, izdelujejo s pomočjo bakterij in gliv kvasovk. In kje je skrita osnovna sestavina, človeški gen?
Tehnologija rekombinantne DNA
Tehnologija rekombinantne DNA je, potem ko so jo pred približno tremi desetletji odkrili, revolucionarno začela spreminjati proizvodnjo bioloških zdravil. Naravne omejitve – količina izhodnega materiala, potrebnega za izolacijo določene učinkovine – namreč pri tem postopku niso več pomembne. Ostanimo pri inzulinu. Gre za hormon, ki ga je mogoče v velikih količinah pridobivati tudi iz trebušnih slinavk živali. Ta, sicer dobrodošla možnost poraja kar nekaj vprašanj. Denimo o tveganjih zaradi prenosa virusov in prionskih proteinov ter imunogenosti inzulina, ki ni človeški, ampak iz neke druge vrste. Hkrati je bržkone na mestu tudi dvom, ali bi te količine (torej živalskega izvora) danes in v prihodnjih letih glede na skokovito naraščanje novih bolnikov s sladkorno boleznijo, katerih večina bo slej ali prej potrebovala inzulinsko zdravljenje, še zadostovale. Sodobna bioproizvodnja inzulina s tehnologijo rekombinantne DNA vprašanje reši takole – doc. dr. Mojca Lunder: »Zaporedje DNA (gen), ki nosi zapis za človeški inzulin, vstavimo v genom preproste celice bakterij ali kvasovk. Ker je genski kod univerzalen, lahko človeški gen vgradimo tudi v bakterijsko DNA.
Bakteriji lastni mehanizmi poskrbijo, da se človeški gen v njej začne prepisovati in bakterija posledično izdeluje velike količine človeškega rekombinantnega inzulina. Prve in še vedno najpogosteje uporabljene so bakterije Escherichia coli. Za pravilno sintezo večjih in bolj zapletenih proteinov pa so potrebne bolj kompleksne celice, kot so kvasovke ali sesalske celične kulture. Celice, ki izdelujejo inzulin, razmnožimo v posebnih gojiščih, iz katerih lahko nato izoliramo večje količine proteina, ki je izhodiščni material za pripravo biološkega zdravila.«
Kaj sploh so sodobna biološka zdravila?
Na tem področju je kar nekaj zmede, razlaga naša sogovornica. Gre za proteinske (torej beljakovinske) učinkovine oziroma peptide (to so krajša zaporedja aminokislin). Krajše peptidne učinkovine, na primer hormone, je mogoče pripraviti tudi s kemijsko sintezo, kar je značilno za klasična zdravila. Vendar jih zaradi načina delovanja, ker oponašajo endogeni (torej notranji, lastni) hormon, kljub temu uvrščajo med sodobna biološka zdravila. »V najožjem pomenu besede so sodobna biološka zdravila torej rekombinantni proteini. Glede na način delovanja jih razdelimo v več skupin.
To so monoklonska protitelesa, ki z vezavo na določene lastne proteine preprečijo njihovo delovanje. To je zaželeno v situacijah, ko je ravnovesje imunskega sistema v telesu podrto, npr. pri avtoimunskih boleznih in raku. Potem so tu še citokini (interferoni, interlevkini) ali njihovi zaviralci, katerih tarče so določeni proteini imunskega odziva – uporabljajo jih denimo za zdravljenje hepatitisa C ali B, revmatoidnega artritisa, multiple skleroze ter določenih oblik raka. Pomembna skupina so tudi hormoni in rastni dejavniki krvnih celic (inzulin, rastni hormon, eritropoetin, filgrastim …), ki nadomeščajo primanjkljaj človeku lastnega hormona. Biološka zdravila so še faktorji strjevanja krvi za zdravljenje hemofilij, trombolitiki za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov, nekatere vakcine in druge učinkovine.«
Biološko ali biotehnološko?
Poimenovanji nista sopomenki za isto vrsto zdravil. Skupno jim je, da pri obeh ločimo klasična in sodobna. Doc. dr. Mojca Lunder: »Klasično biotehnološko zdravilo so denimo antibiotiki, pridobljeni s pomočjo bakterij in gliv, ki jih že naravno izločajo. Sodobne biotehnološke učinkovine pa nastajajo predvsem s pomočjo metod tehnologije rekombinantne DNA oziroma genskega inženirstva, ki izkorišča znanja molekularne biologije in biokemije. Ta znanja so tudi osnova za razvoj genskega zdravljenja, zato ga v širšem pomenu uvrščamo med sodobna biološka zdravila. Kljub velikemu številu raziskav in kliničnih študij genskega zdravljenja – po mnenju nekaterih zdravljenja prihodnosti – v splošnem še ne izvajajo. Kolikor mi je znano, je Kitajska za zdaj edina, kjer gensko zdravljenje že izvajajo na področju onkologije.«
Cene v nebo …
Sodobna biološka zdravila so neverjetno draga. Koliko časa bodo še dostopna, še posebej v luči težkih razmer? »Ne vem, le upam lahko, da vedno bolj,« po premisleku odgovori naša sogovornica in pojasnjuje njihovo visoko ceno.
Inzulin in rastni hormon sta prvi sodobni biološki zdravili. Slednjega uporabljamo pri pomanjkanju endogenega hormona, denimo pri Turnerjevem sindromu, tudi kaheksiji. Kot razlaga doc. dr. Mojca Lunder, so ga nekdaj pridobivali z izolacijo iz posmrtno odstranjenih hipofiz: »Pri tem je bilo potrebnih 35 tisoč takih hipofiz za pridobitev zadostne količine rastnega hormona za 30 odmerkov. Zdravljenje otrok z nezadostnim nastajanjem rastnega hormona pa je treba začeti čim prej, saj le tako uspemo doseči končno višino v normalnem območju populacije, odmerjanje je vsakodnevno in traja vrsto let. Pri novih postopkih pridobivanja ne potrebujemo več človeških ali živalskih tkiv niti organov, ki jih zelo primanjkuje, hkrati ni nevarnosti prenosa okužb.
Varnost in ekonomičnost sta boljši. Vendar pa biološko učinkovino naredimo s pomočjo živih celic, zato so vse stopnje proizvodnje, izolacije in čiščenja še posebej zapletene, zahtevne in drage. Izkoristki proizvodnih serij so majhni. Na koncu dobimo nekaj gramov do nekaj kilogramov biološke učinkovine, medtem ko je pri proizvodnji sinteznih učinkovin lahko dobimo nekaj sto kilogramov.
Biološke učinkovine morajo biti izredno čiste, saj se v telo vnašajo z injiciranjem. Postopki izolacije in čiščenja lahko predstavljajo tudi do 80 odstotkov cene končnega izdelka.« In tu je mogoče najti eno izmed ključnih razlik med sodobnimi biološkimi in klasičnimi sinteznimi zdravili. Stroški razvoja novega zdravila so morda še lahko medsebojno primerljivi, ceni proizvodnje pa ne. »Sam razvoj biološkega zdravila v povprečju stane od 800 milijonov do milijarde evrov. Tako je lahko gram biološkega zdravila tisočkrat dražji od grama zlata.«
Kopije originalnega zdravila
Biogenerikov ni oziroma je tako poimenovanje napačno, poudari doc. dr. Mojca Lunder: »Po preteku patentne zaščite se na tržišču pojavijo kopije originalnega zdravila (generiki). Zaradi kompleksne zgradbe, velikosti in drugih značilnosti proteinov in ker jih vendarle izdelajo žive celice, popolnoma identičnega biološkega zdravila ni mogoče izdelati. Razlike obstajajo celo med različnimi serijami istega proizvajalca. Generično različico bioloških zdravil tako poimenujemo ‘podobna biološka zdravila’ ali ‘biološko primerljiva zdravila’.« Ključna razlika med generičnimi zdravili pri klasičnih učinkovinah in primerljivimi biološkimi zdravili je postopek izdelave.
Pri generikih klasičnih zdravil je treba le dokazati kemično identičnost spojine, kar je zaradi njihove majhnosti preprosto. Občutno nižjo ceno – praviloma gre za 10 do 20 odstotkov cene originalnega zdravila – torej omogoča proizvodnja brez dodatnih kliničnih študij. Pri sodobnih bioloških zdravilih pa to ni mogoče, saj je treba podobnost originalnemu biološkemu zdravilu dokazati z enako dragimi kliničnimi študijami. Na trgu je tako proizvedeno primerljivo biološko zdravilo – v primerjavi s prej opisanimi klasičnimi – »le« od 20 do 30 odstotkov cenejše kot originalno.
»T. i. podobnih bioloških zdravil pa ne smemo zamenjevati s t. i. drugo generacijo bioloških zdravil, ki so že v uporabi. Gre za biološka zdravila z delno spremenjenimi prvotnimi učinkovinami, ki imajo izboljšane farmakokinetične lastnosti. To večinoma pomeni podaljšan čas delovanja in s tem manj pogosto injiciranje.«
Klasična ali biološka zdravila?
Imamo v Sloveniji vsa najsodobnejša biološka zdravila, ki so že odobrena za uporabo drugod v svetu, smo vprašali Javno agencijo RS za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP). Natančnega odgovora nam niso dali, pojasnili pa so, da postopek pridobitve dovoljenja za promet za biološka zdravila poteka na Evropski agenciji za zdravila (EMA), s sedežem v Londonu, po tako imenovanem centraliziranem postopku. Dokumentacijo za pridobitev dovoljenja za promet z biološkimi zdravili ovrednoti Stalni odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) in v primeru pozitivne ocene razmerja med koristjo in tveganjem zdravila priporoči Evropski komisiji izdajo dovoljenja za promet. Slednje velja na celotnem ozemlju povezave, torej v vseh članicah. Kot je še dodala v pisnem odgovoru predstavnica JAZMP Ajda Lah, »… verjamemo, da morajo biti biološka zdravila enako dostopna vsem bolnikom, ki so glede na diagnozo bolezni do takšnega zdravljenja upravičeni.«
Katere so še ključne razlike med klasičnimi in biološkimi zdravili? Doc. dr. Mojca Lunder: »Klasična zdravila izdelujemo in jemljemo v različnih farmacevtskih oblikah, sodobna biološka zdravila pa zaradi njihove proteinske sestave po večini vnašamo v telo parenteralno, kar pomeni z injiciranjem v žilo, mišico ali pod kožo. Za zdravila, sestavljena iz manjših peptidov, sicer raziskujejo druge načine jemanja, denimo transpulmunalno prek inhalatorjev, vendar se prva taka oblika dostave inzulina ni obnesla, delno zaradi velikosti in nepraktičnosti samega inhalatorja in delno zaradi nihanja velikosti odmerka.« So biološka zdravila močnejša in je zato za učinek potrebna manjša količina? Jih torej morda – v splošnem – lahko nehamo jemati prej kot klasična? »Sodobne biološke učinkovine so izjemno ciljane in imajo veliko biološko aktivnost, zato so za učinek potrebni manjši odmerki v primerjavi s klasičnimi zdravili.
Vendar je delovanje proteinov časovno omejeno zaradi encimov, ki jih razgradijo (proteaz) in ki nanje čakajo v krvi in drugod v tkivih ter ustavijo njihovo delovanje. Takšne pomanjkljivosti skušajo v večji meri odpraviti z drugo generacijo bioloških zdravil, ki so še izboljšana sodobna biološka zdravila. Kljub temu velja, da je treba tudi sodobna biološka zdravila jemati redno po shemi in v primerih kroničnih bolezni prav tako vse življenje.« So biološka zdravila vendarle nevarnejša ali napornejša kot klasična, imajo morda več neželenih stranskih učinkov, so ti težji? »Odvisno, za katero bolezen gre.
Urejanje ravni sladkorja v krvi s sodobnimi inzulini je ob pravilni uporabi povsem varno, tudi za nosečnice. V večini primerov so neželeni učinki bioloških učinkovin blagi in zajemajo predvsem reakcije na delih telesa, na katerih je mesto vbrizga zdravila (otekanja, srbenje, izpuščaji itd.), okužbe dihal ali simptome, podobne gripi. Pri zdravljenju kompleksnih bolezni, kot so avtoimunske in rakave, pa se moramo zavedati, da posegamo v področje porušenega imunskega ravnovesja. Kadar z biološkimi učinkovinami ciljamo proteine imunskega odziva, s čimer olajšamo potek bolezni in zmanjšamo bolezenske znake, lahko tako povzročimo tudi povečano pojavljanje infekcij in večjo nagnjenost k malignim obolenjem.«
Upravičeni do bioloških zdravil
»Vsako zdravilo je lahko dvorezen meč. Zdravljenje z biološkimi zdravili pa je resnično individualna odločitev za vsakega bolnika posebej, ki jo mora sprejeti in bolniku predlagati zdravnik ter pri tem upoštevati prav vse dejavnike, torej bolnika obravnavati celostno,« poudarja doc. dr. Mojca Lunder. Sodobna biološka zdravila delujejo tarčno in so pomembno spremenila obravnavo številnih – predvsem kroničnih – bolnikov, kljub temu pa je treba prav za vsakogar pretehtati prednosti tovrstnega zdravljenja v primerjavi s tveganjem za pojav neželenih učinkov, ki – kot za vsako zdravilo – obstaja. »Denimo pri zdravljenju psoriaze oziroma luskavice uporabljamo monoklonska protitelesa. Ta odstranjujejo škodljive učinke nekaterih beljakovin imunskega odziva, ki so v prekomernih količinah povzročile bolezen. Vendar če jih iz sistema odstranimo preveč, zmanjšamo tudi koristno delovanje teh beljakovin. To lahko na primer pomeni, da je imunski sistem slabše pripravljen na virusne in bakterijske infekcije.«
Pri odločitvi, komu predpisati biološko zdravilo, pa je čedalje pomembnejša tudi povezava s farmakogenomiko. »Vse bolj se zavedamo pomena genov pri delovanju zdravil. Ugotavljanje teh majhnih razlik med nami, ki določajo, ali bo določeno biološko ali kakšno drugo zdravilo učinkovito pri določenem pacientu ali ne, je zagotovo dejstvo zdravljenja v prihodnosti.«
Včasih tudi sodobna biološka zdravila prenehajo učinkovati. V nasprotju s konvencionalnimi učinkovinami gre za velike makromolekule, ki jih, tudi če so skoraj identične endogenemu proteinu, naš imunski sistem zazna kot tujek. Proti učinkovini se sproži imunski odziv, nastanejo protitelesa, ki onemogočijo biološki učinek zdravila. V teh primerih so potrebni čedalje večji odmerki oziroma zdravilo ne učinkuje. »Takrat skušajo bolniku pomagati s podobnimi biološkimi učinkovinami ali biološkimi učinkovinami druge generacije.«